徐宣起初为躲避战乱来到江东，后来因为拒绝孙策任命而回到广陵郡。在广陵郡与陈矫一起在州郡任职，二人齐名但等私下关系并不好，广陵太守陈登却对二人都非常器重，而徐宣亦与陈登一心投效曹操。后来海西和淮浦二县县民作乱，曹操派遣督军扈质讨伐，但他却以自己士兵太少而不前进，徐宣于是潜入军中，责骂扈质，并且向他阐述形势，扈质终于进攻并讨平了叛乱。后来曹操先后任命徐宣为司空掾属、东缗令、发干令，后被提拔为齐郡太守，之后又到许都任门下督，不久便跟随曹操领军到寿春。建安十六年(211年)，马超、韩遂在关中叛乱，大军西征，曹操对属下官员说：“现在应该远征马超，但此地也尚未安定，需要一位清正无私有大德的人统兵镇守。”于是任命徐宣为左护军，留下来统领诸军。大军返回后，徐宣被任命为丞相东曹掾，后又出任魏郡太守。

建安二十五年(220年)，曹操在洛阳逝世，群臣都到大殿哀悼，这时有人建议将各城的守将都换成沛国和谯县(曹操的籍贯)的人，徐宣严词反对：“现在远近统一，人人都忠诚守节，为什么要将守将都换成沛国和谯县人，而伤在当地长期守戍将领的心?””曹丕听了这话，赞叹道：“这就是人们常说的那种社稷之臣啊!”曹丕称帝后，任为徐宣为御史中丞，赐爵关内侯，先后历任城门校尉、司隶校尉、散骑常侍和尚书。徐宣随从曹丕去广陵，大军乘船，忽遇大风浪，曹丕的船直往回倒，徐宣在后面的船上又担心又着急，驱船凌波踏浪前来护卫，群臣没有比他先的。曹丕被他的勇敢豪壮所感动，提拔他为尚书。

黄初七年(226年)，曹丕驾崩，曹叡继位，封徐宣为津阳亭侯，食邑二百户。中领军桓范推荐徐宣说：“臣下听说帝王用人，根据不同的情况任用不同的人才;争夺天下的时候，以是否有谋略做先决条件;平定天下以后，以是否忠义做首要标准。因此晋文公采用舅犯的计策败楚人于城濮，却优先奖励了批评舅犯之策是‘竭泽而渔’的雍季;高祖刘邦生前重用足智多谋的陈平，临死却把善后的事托付给周勃。我看尚书徐宣，品行忠厚，秉性刚直，清雅独立，不拘世俗，且刚劲坚强，有扶保社稷的大气节，历任州郡主官，在位时都很称职。如今朝廷仆射之职空缺，我觉得这个责任重大的关键职位，没有比徐宣更合适的人选了。”曹叡于是任命徐宣为左仆射，当了尚书令的副手，以后又被任命为侍中光禄大夫。一次，曹叡要去许昌，命徐宣留在京城总理政务。曹叡返回后，主管文书的官员把奏章等呈递上来，曹叡说道：“难道我处理和左仆射处理有什么不同吗?”竟看也不看一眼。主管制作皇室兵器玩物的尚方令犯了过错，徐宣上疏给曹叡，说给尚方令的判罚太重了，又劝阻曹叡不要大建宫殿穷尽民力，曹叡都亲笔下诏嘉许并采纳了他的意见。

后来徐宣上书说：“七十岁就该举行‘悬车’辞官家居的仪式，我今年已经六十八岁，可以离开了。”于是以身体有病为理由，坚决请求辞去官职，曹叡却始终没有批准。青龙四年(236年)，徐宣去世。临死时嘱咐家人，入殓时给他穿上粗布衣服就可以了。曹叡下诏说：“徐宣内直外方，历任三朝，公正无私，高风亮节，有托孤寄命的节操，可以说是国之柱石。我屡次想提升他主管尚书台，还没来得及上任，可惜他就撒手离去了!现追赠他为车骑将军，用对待公爵一样的礼节安葬他。”又谥封他为贞侯。其子徐钦继承了爵位。