刘秀称帝之初，赤眉军与更始政权交战不休。建武三年，他以胜利迎来赤眉的投降，并开始扩展对关东地区的控制。直至建武六年，刘秀终于平定中原，并将视线转向陇西和蜀地，这两个地方分别由魄嚣和公孙述掌控。

魄嚣曾是天水人，在王莽末年起兵反抗，他后来在更始政权中担任御史大夫。在赤眉入长安时期，魄嚣逃回天水并聚集了部众，势力再次兴盛。他虽然表示臣服，但拒绝了刘秀借用陇道出兵伐蜀的请求，最终导致两人的关系恶化。

在建武六年五月的一场战斗中，刘秀与魄嚣相遇，但最终双方都未能取得决定性胜利。随着时间的推移，魄嚣联合公孙述共同抵抗汉军。但当刘秀亲自率领精兵奇袭略阳时，大败魄嚣的军队，并逐渐攻克陇西各县。

然而，当京师传来贼寇占领颖川及河东官兵叛乱的消息时，刘秀认为陇地已稳定，便决定回京处理这两项问题。在离去前，他留下一封信给岑彭，其中提到：“既平陇复望蜀，每一次出征，都要让头发胡须变白。”但即便如此，对于继续征讨蜀地的问题仍旧存在争议。

最终，在建武十一年的春季，由岑彭和来款统帅的大军进攻蜀地，而公孙述则被迫派刺客暗杀他们。这一系列行动使得汉军失去了重要领导人物，但也促使刘秀亲自前往指挥战争。在接下来的几周内，一系列激烈战斗之后，最终吴汉成功突破成都外城，而公孙述死于战火之中。此事件标志着全国统一的一个重大里程碑。