。王莽篡汉后，因来歙与刘氏有姻亲关系，将其拘禁，门客营救得免罪。更始帝即位，任用来歙为小吏，随后归附光武帝刘秀，被任命为太中大夫。

出使隗嚣期间，王来歙主动请命，以圣人的话开导隗嚣，使隗恂成为人质入朝，为中郎将被拜。光武帝谋划西征，与隗嚣协力攻打公孙述，并派王来歙劝说隗嚣，最终成功降服。

王来歙还参与了攻略陇右的行动，大败公孙述部将田弇、赵匡，并攻克落门，使天水郡属县全部投降。他修整攻城用具，大破先零羌部落和其他羌人部落，斩首及俘虏数千人，使陇右地区安定下来。

然而，在一次进攻公孙述军时，被蜀国派遣的刺客刺伤，不久去世，被追赠为中郎将，有征羌侯之封。他的忠诚和智慧在历史上留下了深刻的印记。